光动力学疗法在感染性疾病中的应用（一）

感染性疾病依然是危害人类健康的常见疾病，抗生素及抗病毒药物是主要治疗手段。由于近年广谱抗生素的滥用致使耐药菌不断产生以及新型病毒的发现及传播，传统的治疗方法已无法满足目前感染性疾病的治疗。光动力学疗法(PDT)是一种新的治疗方法，可以有效地杀灭致病菌而不产生耐药，具有高选择性、安全、廉价等优势，为感染性疾病提供了一种治疗的新思路。但光动力抗菌化学疗法和PDT抗病毒作用的研究在我国起步较晚，至今仍未被大众所了解。

据世界卫生组织2018年报道，导致人类死亡的前10种疾病就包含3种感染性疾病。随着抗生素、抗真菌药物和抗病毒药物的大量使用，人类在抗感染领域取得了飞速发展，但同时也带来了一些危及人类健康的新问题(如广谱耐药菌的产生)，使感染性疾病的治疗仍然困难。而最后一类新抗生素(达霉素，一种脂肽)的研究始于2003年，新抗生素的发明逐年稳定地减少，因此临床上迫切需要新的治疗方法应用于抗微生物领域。光动力学疗法(photodynamictherapy，PDT)对感染性疾病的治疗具有独特的优势，与传统的抗菌药物相比，PDT对宿主组织的有害作用更少，由于致病菌等增生性细胞对无毒光敏剂的选择性摄取，且光动力反应仅发生在照射区域，所以PDT对宿主组织的选择性更高。更重要的是，被释放的活性氧类的非特异性作用不易诱发任何耐药机制。目前光敏剂已有三代，第一代光敏剂以血卟啉衍生物为代表;第二代光敏剂大多是从第一代光敏剂优化而来，代表药物有叶绿素降解产物、5-氨基酮戊酸、亚甲蓝、酞菁类、金丝桃素以及血卟啉单甲基咪等;第三代光敏剂主要解决生物相容性，包括与各种物质交联的npe6(Mone-L-AspartylChlorine6)和酞菁类，尚处于动物研究阶段。PDT最初应用于肿瘤的治疗，随着研究的不断深入，发现PDT对细菌、病毒以及真菌等感染性疾病也具有良好的效果。现就PDT在感染性疾病中的作用予以综述。

1PDT治疗细菌感染性疾病

1．1PDT对常见细菌的杀伤作用PDT可以杀灭多种常见细菌，其中球菌以金黄色葡萄球菌、链球菌为主。金黄色葡萄球菌可被多种不同种类的光敏剂(如5-氨基酮戊酸、亚甲蓝、姜黄素、竹红菌甲素、吩噻嗪类、卟啉类)所介导的PDT杀灭。近年来，学者们致力于新型人工合成类光敏剂的研究，如各种叶绿素类、卟啉类、酞菁类与纳米材料的结合物，但大多数仍为体外实验，部分体内研究常见于牙周疾病及烧伤模型中。生物膜的形成是金黄色葡萄球菌感染治疗的难题，Ｒosa等用感染金黄色葡萄球菌的人骨标本为模型的研究发现，以亚甲蓝为光敏剂的PDT成功减少了骨中金黄色葡萄球菌生物膜的形成;另外，正丁基蓝和孔雀石绿也被证实可减少人骨中金黄色葡萄球菌生物膜的产生，这为治疗顽固性金黄色葡萄球菌感染提供了思路。常见的链球菌为肺炎链球菌和变形链球菌。对变形链球菌的研究最多，常见于牙科疾病，姜黄素、甲苯胺蓝、玫瑰红、亚甲蓝、红素及卤素、二氧化钛、吲哚菁绿等均可作为光敏剂参与治疗致龋性变形链球菌。而肺炎链球菌的相关研究均为体外实验，吲哚菁绿和吩噻嗪类是常见的PDT体外治疗肺炎链球菌的光敏剂。另外，PDT还可杀灭一些临床常见的球菌(如粪肠球菌、铜绿假单胞菌、卡他莫拉菌)。

PDT对于杆菌同样具有杀伤作用。蜡样芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌可经PDT灭活;幽门螺杆菌在PDT作用下，菌落数减少了99．9%;伤寒沙门杆菌数量在PDT作用后也可以减少1～7log10CFU/mL。对于少见杆菌，如洋葱伯克霍尔德菌、假结核耶尔森菌、单核增生李斯特菌、流感嗜血杆菌等也可经PDT杀灭。

另外，PDT对于弧菌也有效，Wu等证实，10μmol/L和20μmol/L姜黄素激发的PDT治疗可使副溶血性弧菌减少超过6．5log10CFU/mL;Deng等用亚甲蓝与激光联合处理产生的光动力学效应能显著抑制副溶血性弧菌的生长，其失活率＞99．99%。

综上，PDT治疗各种细菌的研究大多为体外实验，通过比较治疗前后菌落大小、数量，对比治疗后细菌代谢活性变化以及采用电子显微镜、共聚焦显微镜、免疫固定电泳等方法探究治疗后细菌的细胞结构及蛋白质、DNA的变化。少数体内实验也常应用小鼠等动物表皮感染模型来探讨PDT的疗效，而对于体内侵袭性细菌感染的研究几乎是空白。人体细菌感染更多的是侵袭性感染(如肺炎、菌血症)，由于光的穿透性、光敏剂靶向性、安全性等问题，PDT能否真正用于人体细菌感染仍存在许多质疑，需要深入研究和探索。随着新型光敏剂不断被合成、传统光敏剂不断被改进以及越来越多的机制研究等，PDT有望在临床上得到广泛应用。

声明：本文所用图片、文字来源《医学综述》2020年8月第26卷第15期，版权归原作者所有。如涉及作品内容、版权等问题，请与本网联系

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