吴茱萸化学成分、药效及肝毒性的研究进展（二）

2.3对生殖系统的作用

NamEY等研究发现吴茱萸提取物在体外能剂量依赖性地阻断4-乙烯基环己烯二过氧化物(VCD)所致的卵巢细胞毒性;吴茱萸提取物能显著激活CHO-K1细胞中的Akt和下游效应因子mTOＲ、GSK-3β等，表明吴茱萸可能是通过激活Akt，发挥对卵巢细胞的保护作用。ParkE等研究了70%的吴茱萸醇提物(EEEＲ)在体外对良性前列腺增生(BPH)的抑制作用，发现在BPH-1细胞中，EEEＲ对5α还原酶有抑制作用，EEEＲ处理可抑制BPH-1细胞的活力，降低增殖细胞核抗原(PCNA)、细胞周期蛋白D1和荧光蛋白EＲK1/2的表达，EEEＲ还能以浓度依赖的方式加剧caspase-8和caspase-3的激活，诱导细胞凋亡，包括染色质浓缩、凋亡小体生成和核间DNA断裂，最终导致PAＲP的裂解。王嫣等采用寒凝血瘀型痛经大鼠模型，通过离体子宫平滑肌实验，测定大鼠血浆NO、6-Ke-to-PGF1α含量的改变，结果发现吴茱萸水煎液能抑制缩宫素引起的子宫痉挛性收缩并使痛经大鼠血浆NO、6-Keto-PGF1α含量均明显升高。

2.4镇痛抗炎作用

2.4.1镇痛作用

黄伟用小鼠扭体和热板试验考察了吴茱萸水提物镇痛效果，发现小鼠连续7d灌胃给予0.63～2.50g/kg剂量的吴茱萸水提物能显著减少小鼠扭体反应次数和提高热板痛阈值。蔡卿嫣等发现吴茱萸乙醇、甲醇和水提取物均能显著抑制小鼠扭体反应及减少福尔马林致痛小鼠舔足时间，其中乙醇提取物组效果明显优于甲醇提取物和水提取物，且乙醇提取物中吴茱萸碱和吴茱萸次碱的含量高于甲醇提取物和水提取。与已有研究表明的吴茱萸的镇痛抗炎主要活性成分为吴茱萸碱和吴茱萸次碱结论一致。在陈洋等研究吴茱萸成分谱与镇痛药效之间的关系，首次发现吴茱萸中反式咖啡酰葡萄糖的镇痛作用，同时还发现吴茱萸中一些黄酮类化合物(芦丁、金丝桃苷等)也具有一定的镇痛作用。王婷等发现吴茱萸乳膏能明显缓解热及福尔马林皮下注射所致小鼠疼痛，其镇痛机制可能与降低疼痛部位皮肤中降钙素基因相关肽表达量，从而耗竭并阻断降钙素基因相关肽传导并协同抗炎作用有关。

2.4.2抗炎作用

吴茱萸的抗炎主要活性成分是吴茱萸次碱。LiY等在自然免疫条件下构建了咪喹莫特诱导的银屑病样皮炎小鼠模型，分别用不同浓度的吴茱萸次碱外搽5d治疗后，发现0.5%、1%的剂量组小鼠表皮厚度与正常小鼠相似，病理学检查发现给药小鼠真皮炎性细胞浸润明显少于模型组，银屑病样皮炎性反应状得到显著改善。进一步研究表明吴茱萸次碱通过调节NF-κB和TLＲ7信号来影响pDC和Th17相关细胞因子，从而改善咪喹莫特诱导的银屑病样皮炎。LiZ在研究吴茱萸次碱对采用盲肠结扎穿刺法(CLP)手术建立脓毒症动物模型的影响中发现，吴茱萸次碱能显著提高CLP手术后小鼠存活率，并改善CLP手术导致小鼠体质量持续下降。此外，吴茱萸次碱还能显著减轻脓毒症诱导的肝损伤和细菌感染。其作用机制与吴茱萸次碱能恢复腹膜常驻巨噬细胞的比率和CD11b(+)腹膜巨噬细胞中GATA6的水平，增加腹腔内巨噬细胞数量，抑制内质网应激/NF-κB途径的激活来减轻脓毒症诱导的炎性反应有关。

2.5抗肿瘤作用

现有研究表明吴茱萸碱在体外具有抗舌鳞癌、结肠癌、肝癌、卵巢癌、胆管癌、肾癌、口腔癌、鼻咽癌、骨肉瘤、胶质母细胞瘤等多种癌症的作用。刘美延等将吴茱萸碱联合吉西他滨对Cal-27舌鳞癌裸鼠进行药物干预，结果发现吴茱萸碱对皮下移植瘤的生长具有抑制作用(P＜0.05)且合用吉西他滨作用更为显著(P＜0.01)。GuoXX等发现吴茱萸碱显著诱导肝癌细胞在G2/M期的周期阻滞，上调P53和Bax，下调Bcl-2、cyclinB1和Cdc2蛋白。此外，吴茱萸碱还降低了细胞内NOD1、p-P65、p-EＲK、p-p38和p-JNK的水平。PengX等在研究中发现吴茱萸碱能有效抑制HONE1和CNE1细胞的迁移和侵袭，几乎不影响细胞增殖，但在体外显著抑制细胞黏附活性。吴茱萸碱还抑制了NF-κBp65的转运，这涉及到鼻咽癌细胞在癌症侵袭中的表达调控。在对吴茱萸碱抗肿瘤作用的众多研究中发现其抗肿瘤机制与抑制细胞增殖并诱导凋亡以及抑制细胞侵袭转移有关。

2.6抗氧化作用

甄攀等用硫酸亚铁和过氧化氢反应产生氢氧根离子;用邻苯三酚自氧化法产生氧离子，发现吴茱萸正丁醇提取物1、2和乙醚提取物及Vc清除氢氧根离子的IC50分别为145.0、141.0、335.0、2.3μg/mL;正丁醇提取物2、乙醚提取物及Vc清除氧离子的IC50分别为270.0、0.185、0.0575μg/mL，表明3种吴茱萸提取物均有一定的抗氧化作用并呈量效关系。吴茱萸脂溶性成分清除氧离子的作用非常显著，与Vc有相似作用。ZhangY等在研究吴茱萸碱在阿尔茨海默病中的药理基础也中发现吴茱萸碱具有抗氧化作用，能显著提高细胞活力，抑制活性氧的积累，改善线粒体功能。

2.7其他作用

袁树民等发现吴茱萸碱能够显著改善APPswe/PS△E9痴呆模型小鼠的学习记忆能力;陈洋等的止呕实验结果表明，与对照组比较，吴茱萸不同部位提取物除乙酸乙酯部位外，均具有止呕作用，能显著减少家鸽的呕吐次数，呈一定的剂量依赖关系。李雯婧等在对吴茱萸挥发油抑菌活性的研究中发现吴茱萸挥发油对空气中的细菌和真菌的抑菌率分别为97.86%和99.50%;对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌均有抑制作用，对革兰氏阳性菌的抑制效果较强。

3肝毒性及其致毒机制

吴茱萸作为常用的温里药，临床上有较好的治疗效果，但吴茱萸的毒性一定程度上制约了其在临床上更广泛的应用。吴茱萸在临床不良反应较多且受关注程度较高的是其肝毒性。因此，探明吴茱萸的毒性剂量、致毒机制有助于更好的指导临床用药，更有利于中药的推广应用。

3.1临床不良反应

吴茱萸主要有内服和外敷2种使用方法，内服常用量为2～5g。临床上常因内服未制透的吴茱萸或生品吴茱萸，或因超剂量服用而产生中毒现象。蔡雪映等报道患者服用含吴茱萸汤剂出现剧烈腹痛、头痛、晕厥、呕吐、视物不清、错觉、胸闷等症状。经血清毒物分析，该患者血清中含吴茱萸生物碱，且发现患者所服汤剂中每剂含吴茱萸12g，为《中华人民共和国药典》规定最大用量的2.4倍，推测该不良反应为服用吴茱萸过量所致。美国青年男子也因服用含有吴茱萸和千层塔的营养补充剂“whiteflood”而出现肝毒性，提示吴茱萸能造成肝损伤。临床上吴茱萸多与其他中药配伍使用，不当的配伍也可能造成不良反应及肝损伤。有报道患者服用含有附子和吴茱萸汤剂后，出现唇口发麻，恶心，手足麻木，继之运动失灵，频繁呕吐，心慌，面白肢冷，胸闷烦躁，痛觉减退，心率减慢，血压下降。原方减去吴茱萸后上述症状消失，推测上述中毒症状为吴茱萸配伍附子引起。马锐等也报道有患者口服含补骨脂、吴茱萸的中药颗粒剂，出现发热、恶心、呕吐等症状，肝功能指标异常，临床诊断为中药颗粒剂致肝脏损害，因补骨脂和吴茱萸使用剂量均在药典规定剂量以下，故认为该不良反应可能为补骨脂配伍吴茱萸所致。

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