中药厚朴现代药理研究进展（二）

1.5对糖脂代谢的作用

1.5.1降血糖

高血糖也是通常所说“三高”中的一高，近年来大量研究表明，厚朴的主要化学成分之一厚朴酚具有明显降低餐后血糖的作用，其机制可能是通过改善胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞而控制血糖，或是与抑制肝脏糖异生作用以及降低炎性因子水平相关。文献报道厚朴酚的降糖机制可能与其抑制肝脏糖异生作用相关；实验证明厚朴酚对高脂饲料-链脲佐菌素诱导的2型糖尿病大鼠的高血糖、高血脂、肝脏氧化应激损伤有明显治疗作用，且厚朴酚对糖尿病大鼠肝脏细胞色素P4502E1(CYP2E1）活性的抑制作用可能是其拮抗糖尿病所致肝脏氧化损伤及胰岛素抵抗的重要机制之一。研究者发现和厚朴酚可通过抑制了蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP1B）活力，激活胰岛素信号通路，达到降低血糖的作用，从而对链脲佐菌素（STZ）诱导的2型糖尿病小鼠表现出明显的降糖效果；同时，还发现其能显著增加前脂肪细胞分化过程中脂质的堆积，为治疗糖尿病找到了新的靶标。此外，以厚朴为君药的“三物汤”化裁应用于临床后，也表现出良好的降糖效果，能明显缓解患者症状，其机制可能与降低炎性因子水平相关。

1.5.2降脂

实验表明厚朴的主要活性成分厚朴酚具有明显的降脂效果。厚朴酚与人肝X受体α（LXRα）呈浓度依赖性，能调节其转录活性，且能调节单核巨噬细胞（THP1）中LXRα下游ATP结合盒转运体A1(ABCA1）和三磷酸结合盒转运体G1(ABCG1）蛋白表达而达到降脂效应，并呈剂量依赖性的增加，可知厚朴酚是通过作用于LXRα达到降脂功能。

1.6抗炎与镇痛

厚朴及其功效成分均具有良好的抗炎镇痛作用。抗炎机制可能与其降低炎症介质生成有关，通过下调丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路c-Jun氨基末端激酶（JNK)，p38的磷酸化水平，下调NF-κB信号通路中NF-κB抑制因子α（IκBα），p65的磷酸化水平、抑制溶酶体酶的释放、下调脊髓损伤后Kruppel样因子4(Klf-4）的表达、抑制IL-17/IL-23炎症轴等发挥抗炎活性；外周镇痛是其主要的镇痛机制。

研究证实厚朴酚能通过下调MAPK信号通路JNK，p38的磷酸化水平，下调NF-κB信号通路中IκBα，p65的磷酸化水平而有明显的抗炎活性；还能减少炎症性浸润和微脓肿，且通过抑制IL-17/IL-23炎症轴，改善咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损变化。厚朴所含挥发油能通过降低了炎症组织前列腺素E2(PGE2)，TNF-α和IL-1β的含量，显著抑制小鼠二甲苯致耳肿胀，降低冰乙酸所致小鼠毛细血管通透性增加，减轻小鼠角叉菜胶足跖肿胀度，表现明显的抗炎作用。厚朴则能通过抑制PGE，IL-1β和IL-6等细胞因子和亚硝酸盐的产生起抗炎作用。文献报道和厚朴酚对河豚毒素不敏感钠电流具有明显的抑制作用，且呈现浓度依赖性，可能是其镇痛机制。此外，厚朴主干、枝及根皮以及花与叶的水提取液均具有一定的抗炎、镇痛作用，临床应用于抗炎、镇痛时，可用其枝、根的皮以及叶与花代替主干皮入药。

1.7抗病原微生物

厚朴及其功效成分均具有广谱的抑菌活性，对白色念珠菌最为敏感。其抑菌机制可能通过抑制金黄色葡萄球菌肠毒素A(SEA）与葡萄球菌肠毒素B(SEB）的表达、增加活性氧的产生和破坏线粒体功能来诱导白念珠菌的细胞凋亡和坏死，抑制基因icaA与cidA的表达，影响多糖细胞间黏附素（PIA）和胞外DNA(eDNA）的合成等来实现。实验证实和厚朴酚有广谱的抗菌活性，对白色念珠菌、革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌均有抑制作用；其能通过抑制α-溶血素，SEA和SEB的表达对标准菌株及食品分离株均有显著的抑菌作用；还能通过增加活性氧的产生和破坏线粒体功能来诱导白念珠菌的细胞凋亡和坏死，对白色念珠菌具有很强的抑制作用，是一种潜在的抗真菌药物。厚朴酚能通过抑制icaA和cidA基因表达量，影响PIA和eDNA的合成，进而抑制甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA41573）生物膜的形成，也有可能是通过调控细菌群体感应（QS）系统影响生物膜的形成；还通过抑制白色念珠菌的黏附而有效降低其致病性，并对已形成的生物膜具有明显的抑制作用，可开发为抗龋齿的药物。此外，厚朴花及皮的萃取物均对金黄色葡萄球菌与枯草芽孢杆菌具有较好的抑菌作用。

1.8抗肿瘤

对抗肿瘤药物的研究一直方兴未艾。厚朴作为日本汉方以及我国传统常用中药，也被广泛研究。早在2002年，日本就有报道，厚朴及其酚性化合物和苯丙醇类化合物均对实验动物荷瘤的增殖有抑制作用。近年来大量研究证实厚朴原药材及所含化合物与其制剂对肝癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌等均有抑制作用，机制可能与调控转化生长因子-β/白细胞抑制因子（TGF-β/Smad）信号通路、通过骨形态发生蛋白7(BMP7）上调p53的表达及与抑制雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和表皮生长因子受体（EGFR）的表达并诱导凋亡与细胞自噬等相关。文献显示和厚朴酚能够抑制肿瘤细胞的增殖，能降低TGF-β1与Smad3的mRNA表达水平，增加Smad7的mRNA表达水平；能通过调控TGF-β/Smad信号通路，抑制人肝癌细胞（SMMC-7721）的增殖；能通过BMP7上调p53的表达来调节其对结肠癌细胞的作用；下调β-连环蛋白（β-catenin），原癌基因（C-myc），存活素（Survivin)，B淋巴细胞瘤-XL基因（Bcl-xl）和波形纤维蛋白（Vimentin）的表达，上调Bax，上皮型钙黏蛋白（E-cadherin）和Caspase-3蛋白的表达，来抑制胰腺癌细胞SW1990的增殖，且呈浓度依赖性，并通过下调Wnt/β-catenin信号通路中关键蛋白β-catenin的表达抑制其上皮细胞-间充质转化（EMT）相关基因表达进程，从而抑制其迁移和侵袭；还可增强吉西他滨抑制胰腺癌细胞增殖和诱导凋亡的作用，对肺癌细胞、鼻咽癌细胞、膀胱癌细胞、白血病细胞、胆囊癌细胞均有较好的体外抑制作用。

另外，厚朴酚衍生物具有抗非小细胞肺癌活性作用，机制均为在休眠细胞/DNA合成前期（G0/G1）诱导细胞周期阻滞，在人肺腺癌细胞（H1975）中诱导细胞凋亡，并通过周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)，CDK4，细胞周期素E和细胞周期蛋白D1(cyclinD1）的抑制以及切割的多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）和裂解的Caspase的上调，以剂量依赖的方式阻止人脐静脉血管内皮细胞（HUVECs）的迁移。

文献表明和厚朴酚可抑制mTOR和EGFR的表达并诱导凋亡而抑制人神经胶质瘤（U87）细胞的体内外的生长；其纳米粒具有对肝癌细胞（H22）小鼠体内肿瘤的抑制作用；与厚朴酚一样具有对细胞因子诱导的杀伤细胞中草鱼呼肠孤病毒（GCRV）的复制有抑制作用，能促进免疫相关基因的表达。厚朴酚则能显著下调磷脂酰肌醇-3激酶PI3K）/Akt通路，导致活性组蛋白标记组蛋白H3上4位的赖氨酸三甲基化（H3K4me3）的整体下降，从而诱导黑色素瘤细胞死亡。此外，和厚朴酚纳米混悬剂能显著提高体内外抗肿瘤作用，有望成为一种有前景的抗肿瘤药物。实验证实厚朴酚能通过表观遗传激活死亡受体信号途径中的关键蛋白死亡受体5(DR5），诱导肿瘤细胞凋亡，部分抑制肿瘤生长，厚朴酚和多酚混合物可作为一类组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的潜在抑制剂。

1.9抗氧化

厚朴醇提取物具有较好的抗氧化活性，厚朴酚对自由基的清除能力比和厚朴酚弱。厚朴叶所含多糖与挥发性物质均能显著清除OH。

2展望

近5年文献显示，厚朴主要含有酚性化合物、生物碱与挥发油等多种成分，酚性化合物厚朴酚与和厚朴酚是其最主要的活性物质。其对消化、神经、心血管与呼吸系统等均具有明显的药理活性。其次对糖脂代谢也有较为明显的影响，此外，其还具用抗炎、镇痛、抗病原微生物、抗菌、抗肿瘤、抗氧化等作用。

厚朴作为一种传统中药在我国应用已有2000多年的历史，《神农本草经》将其列为上品，具有行气消积，燥湿除满，降逆平喘等功效，可用于治疗食积气滞、腹胀便秘、湿阻中焦等病证。从本文综述文献可见，厚朴在消化系统药理及其作用机制方面的研究相对不足，与其传统功效相关的物质基础研究及鲜见报道。因此，有必要对厚朴及其花、叶进行基于传统功效与临床应用的深入研究，为将其作为主要原料研制创新药物和功能型健康产品提供更多的科学依据和技术支撑。

声明：本文所用图片、文字来源《中国实验方剂学杂志》2020年10月，版权归原作者所有。如涉及作品内容、版权等问题，请与本网联系

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