光动力学疗法在感染性疾病中的应用（二）

1．2PDT对耐药菌的杀伤作用

PDT不仅能够有效杀灭常见的细菌，对于耐药菌感染也具有独特的优势。有学者预测，到2050年抗菌耐药将导致全球约1000万人死亡，超过癌症和其他疾病造成的死亡，成为人类疾病死亡的首因。临床上常见的耐药菌主要包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、产超广谱β-内酰胺酶细菌、耐万古霉素的肠球菌、多重耐药鲍曼不动杆菌和多重耐药铜绿假单胞菌5种。这些耐药细菌，特别是多耐药和耐多药的细菌对常用抗生素均有明显的抗药性，但PDT对这些细菌均具有显著的杀灭效果。研究发现，对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，除了常见的卟啉类和吩噻嗪类外，更有多种新型人工合成的光敏剂(如阳离子卟啉衍生物、ＲLP068/Cl及氧化锌纳米粒)，且体内、体外实验均证实PDT对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的作用效果;耐多药的大肠埃希菌可被甲苯胺蓝介导的PDT灭活;耐多药鲍曼不动杆菌可被新型氨基酸卟啉偶联物4所介导的PDT灭活;对于耐多药铜绿假单胞菌，乙二胺四乙酸可作为PDT的光敏剂诱导细菌的灭活。也有相关动物实验研究证实，PDT对耐药菌感染具有很好的效果，如以亚甲蓝为光敏剂，用对碳青霉烯类耐药的铜绿假单胞菌感染耳朵的犬做实验，术后第7天临床症状完全消失，且从第7天开始所采集的标本中均未发现细菌。

耐药菌治疗一直是临床的棘手问题，PDT给人们提供了一种新的治疗方法。但PDT对于耐药菌的治疗也存在一定的局限性，如缺乏大量的随机对照试验，尚不能对PDT的疗效做出准确评价。目前体内实验仅局限于动物实验或烧伤感染人群的皮肤，缺少耐药菌引起的败血症等治疗的研究，也缺少评断标准，因此PDT作为一种治疗耐药菌感染的新方法，还需要更长期的探索。

1．3PDT杀伤细菌的机制

目前认为PDT杀灭细菌的机制主要有两种:直接损伤质膜，原子力显微镜下显示，PDT可以有效地破坏细菌的膜和壁，导致内容物泄漏而造成细菌死亡;损伤细菌的DNA，有研究表明，PDT可以破坏细菌的单链和双链DNA，实验中培养的细菌经PDT后，革兰阳性或阴性菌中的质粒部分超螺旋消失;也有研究认为，PDT通过对细菌毒力因子的影响，造成毒力因子灭活。但这方面的研究结果非常有限，还需要大量深入的研究明确其机制。

2PDT治疗真菌感染性疾病

PDT不仅具有抗细菌效果，在治疗真菌感染方面也具有良好的疗效。真菌可分为酵母菌、霉菌和蕈类三类。对于酵母菌感染，如白色念珠菌，用氨基酮戊酸、亚甲蓝、原卟啉Ⅸ、赤藓红、姜黄素、三芳基甲烷和吩噻嗪类溴化衍生物等作为光敏剂激发PDT可产生显著疗效。而对于其他少见的念珠菌(如杜氏假丝酵母、格拉布拉塔念珠菌、克鲁塞假丝酵母)，随着光敏剂浓度和光照强度增加，PDT对上述真菌的抑制率逐步增高。

霉菌大致可分为曲霉菌属、青霉菌属、镰刀菌属。有研究证实，以Green2W为光敏剂，PDT可有效灭活烟曲霉。Preuβ等以新合成的corroles作为光敏剂，经过光照后，黑曲霉和紫青霉均未显示出任何可见的生长，且放在黑暗中也未发现真菌的恢复。红色毛癣菌是临床最常见的皮肤感染性真菌，以新亚甲蓝和吲哚菁绿、亚甲蓝、硅酞菁4介导的PDT均可杀灭红色毛癣菌。研究发现，用姜黄素作为光敏剂，辐照96h不仅可杀灭红色毛癣菌分生孢子，也可显著抑制交指型毛癣菌、陆地毛癣菌、犬小孢子菌、石膏小孢子菌、絮状表皮毛癣菌的生长，并在96h后，对红色毛癣菌仍有抑制作用。对于镰刀菌属，PDT有良好的治疗效果，以TONS504、亚甲蓝、玫瑰红及核黄素作为光敏剂，PDT能够表现出对丝状真菌镰刀菌的显著抑制作用;临床研究发现，以玫瑰红作为光敏剂，PDT也可以治疗人耐药镰刀菌角膜炎，8个月随访时发现，既无感染复发，也未发生不良反应。癣菌也是临床上常见的一种真菌，具有代表性的是马拉色菌，常可侵袭皮肤角质层而引起花斑癣、马拉色菌毛囊炎、甲真菌病以及新生儿脓疱病等。Takahashi等以TONS504为光敏剂，光照条件下，可最大限度地抑制体外生长的糠秕马拉色菌。有研究发现，以氨基酮戊酸作为光敏剂，PDT也可以成功治愈马拉色菌引起的难治性花斑癣，并且3个月无复发。

综上，PDT治疗真菌感染研究广泛，且效果佳、复发率低，但仅限于表皮真菌感染。近年来，由于免疫抑制剂、抗肿瘤药物大量使用等问题，深部真菌感染逐渐成为医学上难以攻克的难题，PDT在这方面的研究极少，需要深入研究，以期为临床治疗提供新的方法。

声明：本文所用图片、文字来源《医学综述》2020年8月第26卷第15期，版权归原作者所有。如涉及作品内容、版权等问题，请与本网联系

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